下午研读了一部分网传的《生物医学新技术临床转化应用申请审查工作规范 （征求意见稿）》，有一些感想。老实说，就像被泼了一些冷水，降低了些许莫名的兴奋，让理智回归对818号令试行的期待。篇幅有限，我分几章来聊下自己的感想，如有不当，欢迎指正

第三条【审批范围】 已列入《生物医学新技术临床研究备案指导清单》的生物医学技术，满足下列要求之一的，纳入生物医学新技术临床转化应用审批范围：

（一）个体化程度高，尚没有使用同类机制原理的药品获得上市许可、获批开展临床试验；

（二）用于治疗罕见病，没有使用同类机制原理、针对相同适应症的药品获得上市许可、获批开展临床试验。

        从审批范围看，已上市和已有注册临床的药/技术是排除在外的，如果限于中国（大概率是的），那是不是意味着：

（1）已上市的CAR-T，已有注册临床的CAR-NK已经排除，同时正在推进IIT的CAR-M，个体化极高的TIL和Treg疗法是未来备案的热点？

（2）基于罕见病适应症的基因疗法会是备案热点，特别是儿童罕见病领域。同时未来在FDA、EMA申请ODD，RPDD的热情会大幅提高。

（3）类似体内CART的适应症选择更偏向于实体瘤，罕见病等适应症，重大疾病的审批成功率目测会高于SLE等自免疾病。

第四条【审批主体与职责】 国家卫生健康委负责全国生物医学新技术临床转化应用审查和审批工作。中国生物技术发展中心（以下简称生物中心）受国家卫生健康委委托，承担生物医学新技术临床转化应用的材料核查、技术和伦理评估等专业审查工作。国务院药品监管、医疗保障、中医药管理、疾病预防控制等相关部门，在各自职责范围内配合开展生物医学新技术临床转化应用，协同推进技术转化与产业规范发展。

        审批主体机构是承接国家创新药重大专项的生物中心，配合药品、器械等审评机构进行审批，意味着在资料审评阶段，它的规范性、工业和临床审评意见、参考标准等，都不会低于现有药品审评难度的。尽管基于收费转化的主体是三甲医院，也许在数统要求、工艺方形标准等细则上会略有区别，但是之前推测的“加速”优势，我个人认为是要有相对条件的。怎么理解？参考“附条件批准上市”，尽管可以使用II期临床（小样本量）数据申报NDA/BLA，但是药品生产标准必须是商业批的稳定放行标准，这个时间还是极大变相的拖延了药品上市时间。

第六条【申请条件】 生物医学新技术申请临床转化应用，应当具备以下条件：

（一）经依法备案并完成生物医学新技术临床研究；

（二）生物医学新技术临床研究证明该技术安全、有效，符合伦理原则；

（三）多中心独立验证一致，即符合条件的其他医疗机构和卫生技术人员，遵守临床应用操作规范开展技术应用，可以得到一致结果。

     “多中心独立验证一致”，这在方案、培训、实操和数统上提出了高于药品临床研究的要求。会不会在样本量上做一些文章？大部分是单臂研究的前提下，是否会极大减少替代指标？拭目以待。

第十二条【材料核查】 生物中心组织专家组对申请材料的真实性、准确性和完整性进行核查，并按照《生物医学新技术风险分级指南》（附件2）划定技术的风险等级。核查包括但不限于书面核查及现场核查等方式。

        在《生物医学新技术风险分级指南》的介绍章节中，不同于医疗器械分类目录，新疗法的风险分类基于“综合技术操作复杂程度、对人体影响是否可逆、公共卫生与社会伦理影响等核心维度考量”，不过也列表举例高中低风险的疗法范围。看完我第一感觉，之前处于“模糊地带”的某些自体细胞回输技术，只要您说得通适应症，理得清机制，堆得起人用数据，那是可以安全的转化成低风险的收费项目的。所以，我非常赞同某位专家在论坛上的意见：“818号令”更多的是画了一条线，明确告诉大家哪些可做，哪些难做，尽量的清除“模糊地带”，帮助研究机构，企业去正视自身技术，而不是“加速”上市过程。

第十三条【专家评估】 申请材料通过材料核查的，生物中心组织专家组通过网络函审、会议评估、现场评估等方式进行技术评估和伦理评估。技术评估重点对拟转化技术的成熟度、安全性、有效性、质控标准、风险防控以及技术实施对机构和人员资质要求等进行评估，伦理评估重点对技术的伦理合规性、权益保护、社会伦理与公共安全等进行评估。对技术风险等级高或存在重大争议，或专家评估认为有必要的新技术，生物中心可组织专家组开展现场评估。开展现场评估时，生物中心可以组织其他符合条件的医疗机构和卫生技术人员开展新技术实施验证。

生物中心开展核查评估期间，可以向国务院药品监管部门征求意见，发现不属于生物医学新技术临床转化应用审批范围的，应当作出“终止审查”的评估意见。

        评估分为技术和伦理评估。可以看出，风险管理是贯穿新疗法审批的核心点。所以我有点主观的猜测，新疗法申请时还是要“有迹可循”，成功率才会大一些。怎么理解？遵循中国创新药研发的思维：机制（MOA）、理论基础、询证、PHE（人用历史）、或FIH，甚至CMC，你需要有额外的支持性“证据”，而不能仅有自己在医院的研究数据。不管是FDA的各类认证、审评券，还是类似海外同类疗法的成功报道，有了这些支持，审评机构会不会认为“风险”可控，会不会认为此疗法在国内是安全且有益的？

第十四条【评估意见】有下列情形之一的，可以提出“建议不予批准”评估意见。

（一）申报资料显示技术明显尚未成熟或存在较大技术缺陷的；

（二）申报资料不能证明技术的安全性、有效性、质量可控性，或者经评估认为实施该技术的风险大于获益的；

（三）其他符合条件的医疗机构和卫生技术人员，遵守临床应用操作规范实施，无法取得一致结果的；

（四）申请人未按要求在规定时限内补充资料的；

（五）申请人拒绝接受或者无正当理由不配合材料核查检验的；

（六）材料核查、技术和伦理评估过程中认为申报资料不真实，申请人不能证明其真实性的；

（七）法律法规规定的不应当批准的其他情形。

       排除意见（一）“技术明显尚未成熟”是较难定性的，我认为从“风险”角度去分析，就是上段所聊到的，您是否“有迹可循”，同类疗法是否有公开文献、资质的背书？（二）“安全性、有效性、质量可控性”，做药的RA们是不是很耳熟？在“个体化”程度很高的情况下，您如何论证“质量可控性”？这将是一个很有意思的话题。挺难的！

        过完了《生物医学新技术临床转化应用申请审查工作规范（征求意见稿）》，我汇总下我的观点：

（1）已上市的CAR-T，已有注册临床的CAR-NK已经排除，同时正在推进IIT的CAR-M，个体化极高的TIL和Treg疗法是未来备案的热点。

（2）基于罕见病适应症的基因疗法会是备案热点，特别是儿童罕见病领域。同时未来在FDA、EMA申请ODD，RPDD的热情会大幅提高。

（3）类似体内CART的适应症选择更偏向于实体瘤，罕见病等适应症，重大疾病的审批成功率目测会高于SLE等自免疾病。

（4）自体细胞回输技术，属于低风险分类，有希望摆脱“模糊地带”，转为收费项目。

（5）可“新”，但不能“太新”，这个尺度，会很有意思，值得讨论。

简言之：818号令是清晰的画出了一条线，它让新疗法变得可行，可控，可收益；但“加速”？有限！