虽然你说这个过滤器是在纯化最前端，但是没有说清它是否具有减少生物负载或澄清的作用。因此定为微小有一些风险。

在国内的变更技术指南里没有明确提到这种情形，但从划分中等和微小的标准里关注的是增加这个过滤器后会不会影响杂质谱和原液质量。而这是要根据变更研究的结果才能判断。其中的风险无非来自于：

1. 增加过滤器会不会有导致终产品中出现新杂质或杂质量增加，这可能会因为过滤器的材质会被溶剂所析出，或者与上游收获液能反应产生新杂质。

2. 过滤器在过滤时会不会目标产品而导致在固定工艺下的产量降低，反映在产品的浓度不达标。

从识林的变更管理工具中还可以搜素到，FDA是将“Addition of a bioburden reduction or clarifying filter增加生物负荷减少过滤器或澄清过滤器”定义为了中等变更。而在国内的已上市疫苗的变更指南里则举例“变更细菌培养物的制备（菌体收获/合并方法或程序变更（离心、微滤等）（3.2.S.2.2） 前提条件： ⑥不影响安全性指标，如外源因子、杂质残留等。”为微小变更，而没有满足前提条件的就是中等变更。这些可供参考。

需要做的研究就是针对上述的两点风险，研究选定厂家型号的过滤器在过滤收获液时的相容性、吸附、以及终产品的质量对比、

变更评级为”微小“的前提条件为：

④该变更不对病毒清除和/或灭活工艺效果产生影响。

⑤未出现新的杂质峰。产品的杂质未超出已批准的限度。

⑧原液质量未超出已批准的标准范围和限度。

⑪变更不与生产中重复发生的偏差或稳定性担忧相关。

⑫质量应不受到不良影响，更适合于商业化规模生产。

“辅助工艺保护”的目的没说清楚，但有可能被理解为有“重复发生偏差的担忧“。另外，如果选择增加深层过滤，有可能会影响杂质谱（HCP），需要研究确定影响。变更评级为“微小”需谨慎。

案例可能还真不好找，因为目前上游收获到下游纯化之间HCCF基本上是标配。至于需要开展的研究以及可比的判定标准，按最终评级在《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》表格最后一列的要求开展即可，并无特殊之处。

国外有可能是不一定要求所有评估变更影响的检测都在原液（或制剂）进行，可以在发生变更工序的后一步进行（如第一步纯化后），但需要有充分的理由依据，并与监管保持沟通。