GMP附录1《无菌药品》：要求无菌工艺验证需进行“连续三批”验证，以证明工艺的重现性和稳定性，灌装时间延长的风险分析
时间延长对无菌环境的影响
微生物污染风险增加：灌装时间延长可能导致洁净区环境（如浮游菌、沉降菌）累积污染风险上升，尤其是局部百级环境下的动态控制难度加大。
设备稳定性挑战：长时间运行可能引发设备故障（如滤芯堵塞、灌装针头磨损），增加人为干预频率（如设备调试、维修），进一步污染风险。
人员操作疲劳：操作人员长时间作业可能导致无菌操作规范执行不到位（如手部消毒频次降低、动作幅度增大）。
“最差条件”的覆盖性
仅按最长工艺时间灌装1批次，仅能验证单次长时间运行的可行性，但无法覆盖以下风险：
批次间差异：不同批次原料、设备状态、环境条件的波动可能对长时间运行产生叠加影响。
累积效应：连续多批次长时间运行可能导致设备性能衰减（如滤芯通量下降）或环境控制失效（如高效过滤器负荷增加）。

需按照3批次执行

结合具体品种开展无菌工艺风险评估，选择最差条件及过程干预操作进行模拟，需要按首次无菌工艺验证开展三批次APS。

非最终灭菌产品，相当于增加了暴露时长，一批次不足以证明风险，三批次

工艺变更属于重大变更，需要重新验证，连续三批

不行，在没有变化的情况下，定期才能一批，无菌工艺时长是关键参数 ，这个变了，一批不行，至少三批。

需要按新的工艺进行三次。因为增加工艺时长对比之前的最差条件来说，有了新的最差条件，所以需要执行。但是也有些指南说，如果你有证据证明延长时间只是重复操作，不会带来额外风险的话，可以不进行更差时间的模拟。