1. 其他老师回答的很明确了，从ICH Q7开始就明确API的GMP生产范围是从起始物料开始，而起始物料的生产过程是非GMP的。一般而言起始物料都不是API生产企业生产的，因此也不可能要求起始物料的生产商按GMP要求来。但还是应该有质量管理体系的。

2. 这是两个问题，第一个问题首先要看被评估的这些物料中的杂质在起始物料的质量标准和质量研究项中是否被列入，直接点说它们是不是会影响起始物料的“关键物料属性”。如果经过充分的研究和评估后认定某个杂质不会残存后以转化后残存在起始物料中成为影响质量的杂质，就不需要做杂质传递。第二个问题当然要做，不然控制压力都全都到API的工艺去了。质量管理的一个重要原则就是风险控制措施要前置。

3. 对于系统和设备要不要做验证，都是用ISPE的制药工程指南《调试与确认》中提出的系统分类工具，通过8个问题判断系统/设备是不是直接影响系统。这些问题是

（1）该系统是否包含CA/CDE或执行功能，用于满足一个或多个CPP在内的工艺需求（CQA）？

（2）系统是否与产品与工艺流有直接接触？这种接触是否有可能影响最终产品质量或对患者构成风险？

（3）该系统是否提供辅料或生产一种成分或溶剂，以及该物质的质量是否会影响最终产品质量或对患者构成风险？

（4）系统是否用于清洁、消毒或灭菌，系统故障是否会导致无法充分清洁、消毒或灭菌，从而给患者带来风险？

（5）系统建立一个适当的环境（如氮气保护、密封工艺、暴露灌装区域空气质量、温度湿度等）以及对于这个过程和系统的故障是否会对患者构成风险？

（6）系统是否使用、生成、处理或存储用于接受或拒绝产品、CPP或电子记录的数据，以符合21CFR第11部和欧盟GMP第4卷第11部或当地等效法规?

（7）该系统是否提供容器封口或产品保护，其失效将对患者构成风险或产品质量下降？

（8）系统是否提供识别信息（如批号、有效期、防伪特征），且无需单独验证或者该系统用于验证这些信息？

压缩空气如果的确只是作为仪表、阀岛的动力源，且正常情况下不会排到洁净室环境，以上8个问题的回答都会是“否”，因此它不是直接影响系统，只进行调试不需要验证。而氮气如果置换反应釜，我暂时理解它是在清洁后吹干反应釜的，是清洁程序的一部分。因此在第4个问题的回答会是“是”，它就是直接影响系统，需要验证。

你也可以根据系统的具体使用情况和对工艺的影响自己确定这8个问题的答案。

补充回答第三个问题，如果氮气系统，只是提供动力，不涉及GMP方面（直接接触产品，排放在洁净区等），可以不做“验证”，做“调试”即可。但是如果涉及GMP的则需要做“验证”。

第一个问题：

ICH Q7中有一个图，GMP的生产是从API的起始物料投入开始的，起始物料的生产不需要遵循GMP。但是需要明确的有2点：

1.很多情况下，大家对于起始物料的判断不是那么准（或者企业自己拿不准），有些公司在做API申报时，会有一些额外的注册策略，例如，做API工艺验证时，会把几步起始物料也按照GMP做进去，后期申报时，把后面几步的中间体作为API申报，如果报下来，皆大欢喜，如果报不下来发补了，则及时提交后续的相关资料；

2.虽然起始物料的生产不需要遵循GMP，但是不代表不需要进行质量管理，现在很多MNC对于起始物料的管控不亚于GMP，所以要看自己的客户要求。

第二个问题：

需要做，而且如果起始物料中有杂质会进行传递或者反应增大，是需要订入到起始物料SPEC中去的。基因毒也是有必要的。

第三个问题：

如果和产品接触，是需要进行验证和检测的。如果仅是作为动力，可以不进行验证。但是作为动力有时候会排到洁净区里面，那要看你排到洁净区的级别，如果是高级别区域，也需要进行控制。

个人建议，仅供参考

1.起始物料自身的生产一般不需要完全符合API的GMP要求，但需要根据实际情况，在符合标准的情况下，尽量规范。

具体理由如下：

起始物料的定义：它是用于生产API并成为API结构中重要结构片段的原料、中间体或API，具有明确的化学性质和结构。它可以是市售商品、外购定制合成或企业自产

根据ICH Q7《原料药药品生产质量管理规范》内容：从起始物料引入API合成工艺的那一刻开始，后续的中间体和API生产必须遵守GMP要求。起始物料本身的生产步骤不在ICH Q7的GMP范围内。（具体可以去看一下法规原文的P7-P9）

     同时Q7种明确提出，应指定原料药生产的起点，并说明理由。这个也是需要关注的。

此外就是，起始物料的选择需要符合ICH Q11（原料药开发与制造），并强调从源头控制质量，但不强制要求起始物料生产商必须持有API级GMP证书。

2.起始物料之前的物料中的杂质也需要进行杂质传递研究。起始物料中的杂质应该根据其实际情况进行必要的基因毒性控制研究。

理由如下：

ICH Q11强调，从起始物料引入API合成工艺后，必须理解整个工艺中杂质的形成、去向和清除。即使杂质来源于起始物料之前的上游步骤（即起始物料生产过程中的前体物料或杂质），如果它们可能持续存在并携带到API中，也需评估其对API杂质谱的影响。

CDE对于申报时，也有相关要求：需提供起始物料的选择依据、制备工艺描述，并对可能引入的杂质（包括上游来源）进行全面分析。

ICH M7明确适用于潜在致突变杂质（Potential Mutagenic Impurities, PMI），包括起始物料及其引入的杂质。评估范围覆盖：起始物料本身、其工艺杂质、反应试剂/溶剂等引入的结构警报物（structural alerts）。

第三个问题不太清楚，前两个问题，个人观点，供你参考。